Amiloidose al – a importância do diagnóstico multidisciplinar

“A amiloidose AL é a doença mais multissistémica e camaleónica em Hematologia”, afirmou Adriana Roque, sublinhando que “é uma corrida contra o tempo diagnosticar esta doença a tempo de conseguir reverter a lesão”. “Dado o envolvimento multissistémico, precisamos de uma abordagem multidisciplinar, não só na suspeição e no diagnóstico, mas também na gestão da terapêutica e das complicações da doença”, frisou.

Segundo a especialista, “a amiloidose AL tem uma incidência de 10-14 casos/ /milhão/ano, com uma idade mediana ao diagnóstico de 63-65 anos e predominância no sexo masculino”. “Não obstante o facto de se tratar de uma discrasia de plasmócitos, apenas 0,4% dos casos de amiloidose AL evoluem para mieloma múltiplo e 1,1% dos casos de mieloma múltiplo desenvolvem amiloidose AL”, explicou a oradora. No que respeita à fisiopatologia da amiloidose AL, Adriana Roque esclareceu que “as proteínas (cadeias leves) que sofreram misfolding formam fibrilhas insolúveis que se depositam em diversos órgãos, afetando o seu funcionamento”.

De acordo com a hematologista, “estas proteínas defeituosas são produzidas por um clone de plasmócitos e o problema não é proporcional à magnitude do clone, ou seja, a quantidade não está relacionada com a gravidade”.

Segundo a definição do International Myeloma Working Group, a amiloidose AL obedece a quatro critérios:

1. Evidência de discrasia plasmocitária (componente monoclonal sérico/urinário, ratio de cadeias leves livres anormal, plasmócitos clonais na medula óssea);

2. Presença de lesão orgânica relacionada com a proteína amiloide;

3. Coloração para Vermelho do Congo positiva em qualquer tecido;

4. Evidência da relação entre a proteína amiloide e a deposição de cadeias leves.

Gamapatia monoclonal

As guidelines da American Society of Hematology preconizam que, na amiloidose AL, a gamapatia monoclonal seja determinada através de doseamento de cadeias leves livres séricas e imunofixação de proteínas séricas e urinárias (sensibilidade >99%). “A gamapatia monoclonal deve ainda ser caracterizada e estratificada, e o doente deve ser submetido a avaliação medular”, referiu a palestrante.

Atingimento cardíaco/cardiovascular

“Os doentes com amiloidose AL com atingimento cardíaco/cardiovascular apresentam, tipicamente, sintomas/sinais de insuficiência cardíaca com sobrecarga volémica, intolerância ao esforço, hipotensão/intolerância a anti-hipertensores, hipotensão ortostática e aumento de NT-proBNP e de troponina T/I (hsTrop T >35ng/L)”, revelou a especialista. “No eletrocardiograma, é frequente verificar-se uma baixa voltagem dos complexos QRS e um padrão de pseudoenfarte, podendo ocorrer também alterações da condução, alterações inespecíficas da repolarização ou arritmias”, especificou a oradora.

O ecocardiograma é “o gold standard na suspeição de amiloidose cardíaca: temos um ventrículo esquerdo não dilatado com espessamento parietal concêntrico ≥12 mm, um padrão infiltrativo do miocárdio, uma fração de ejeção preservada e um strain longitudinal global (GLS) reduzido com poupança do ápex (padrão de cereja no topo, o qual é altamente suspeito de amiloidose AL)”, descreveu a médica.

Embora os algoritmos de diagnóstico de amiloidose cardíaca possam diferir entre si, “é fundamental fazer o rápido rastreio de gamapatia monoclonal e estabelecer um padrão ecocardiográfico”, salientou Adriana Roque. “A colaboração entre Hematologia, Cardiologia e Medicina Interna é essencial”, afirmou.

Atingimento renal

“O atingimento renal é também muito comum em doentes com amiloidose AL, caracterizando-se por proteinúria nefrótica (proteínas urina 24h >3,5 g ou rácio proteína/ /creatinina urinária >3,5g/g ou >350 mg/mmol), não necessariamente associada a síndrome nefrótica”, explicitou a especialista. “Na biópsia renal, o Vermelho do Congo positivo com birrefringência verde-maçã à luz polarizada indica a presença de depósitos de amiloide”, prosseguiu a médica, acrescentando que “a biópsia renal tem a vantagem de conseguirmos identificar os subtipos de amiloidose, devido à facilidade de realizar imunofluorescência neste tecido”. Na opinião de Adriana Roque, o apoio da Nefrologia é importante nestes doentes.

Atingimento neurológico

Por sua vez, o atingimento neurológico “é mais difícil de diagnosticar atempadamente na amiloidose AL, devido à inespecificidade de sinais e sintomas”, referiu a oradora. “Pode ocorrer polineuropatia progressiva ascendente, envolvimento das pequenas fibras, síndrome do túnel cárpico e neuropatia autonómica”, elencou. Segundo Adriana Roque, “o eletromiograma tem um padrão muito típico e o exame neurológico pode ajudar na suspeita de amiloidose AL, sendo fulcral a integração com a Neurologia”.

Atingimento digestivo/ /hepatobiliar

“A amiloidose AL pode atingir também o sistema digestivo, com diarreia, e hepático, com aumento da fosfatase alcalina”, assinalou Adriana Roque. “Nestes casos, o diagnóstico pode ser difícil, pois a mucosa está normal na endoscopia e na colonoscopia, não sendo recolhido material para biópsia”, explicou a médica, reforçando a importância da articulação com a Gastrenterologia.

Atingimento dos tecidos moles

Finalmente, a amiloidose AL pode atingir os tecidos moles, com “macroglossia, púrpura periorbitária, púrpura ou equimoses, artropatia e, mais raramente, discrasia hemorrágica”.

Técnicas de diagnóstico

Seguidamente, Adriana Roque focou-se nas técnicas de diagnóstico de amiloidose AL. “Para demonstrar a deposição de amiloide, podemos recorrer à biópsia/aspirado de gordura abdominal ou à biópsia de medula óssea”, mencionou. Contudo, “um resultado negativo num surrogate tissue não exclui o diagnóstico de amiloidose AL e, nestes casos, devemos proceder à biópsia do órgão envolvido”, frisou a especialista.

“Para tipificar a proteína amiloide, é necessário realizar imunohistoquímica, espectrometria de massa (gold standard), imunofluorescência em tecido fresco ou microscopia eletrónica”, listou a palestrante.

Terapêutica

“Pela primeira vez na amiloidose AL, conseguimos praticar uma Medicina baseada em Evidência”, afirmou Adriana Roque, referindo-se ao estudo de fase 3 ANDROMEDA, que demonstrou a superioridade de daratumumab em associação com bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCd) vs. bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona (VCd) em doentes com amiloidose AL recém- -diagnosticada, em termos de resposta hematológica e de sobrevivência livre de progressão da deterioração de órgãos principais.

Nos doentes elegíveis, o tratamento deve ser consolidado com transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos (TAPH)8. Os critérios de elegibilidade para TAPH em doentes com amiloidose AL são semelhantes aos critérios aplicados em doentes com mieloma múltiplo.

Já relativamente ao tratamento da amiloidose AL em recaída/refratária, a palestrante informou que, além dos esquemas atuais, estão em curso vários estudos com novos fármacos.

Na segunda parte da sessão, Rui Bergantim abordou as toxicidades associadas às terapêuticas anti-BCMA no mieloma múltiplo. “O BCMA é um antigénio de maturação de células B”, contextualizou. “No mieloma múltiplo, o BCMA é sobreexpresso em plasmócitos anormais, promovendo a proliferação e sobrevivência das células de mieloma”, esclareceu o médico.

“Esta molécula tem sido utilizada como alvo terapêutico no mieloma múltiplo e estão aprovadas várias terapêuticas anti- -BCMA: os conjugados anticorpo-fármaco, os anticorpos biespecíficos e as células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T)”, descreveu o hematologista. “Sempre que surgem novos fármacos, é fundamental sabermos gerir a sua toxicidade sem comprometer o sucesso terapêutico”, sublinhou o palestrante, passando a apresentar os principais efeitos adversos assocados a cada uma das classes de fármacos anti- -BCMA.

Conjugados anticorpo- -fármaco e toxicidade ocular

“Os eventos oculares, tais como visão turva, queratite, olho seco, fotofobia e microquistos epiteliais, são um conhecido efeito de classe dos conjugados anticorpo-fármaco que contêm monometil auristatina F”, explicou Rui Bergantim.

Na perspetiva do palestrante, “é essencial contar com o apoio da Oftalmologia para realizar o exame oftalmológico de avaliação da córnea e da acuidade visual, o qual permitirá definir o grau de toxicidade e ajustar a terapêutica em conformidade”.

Por outro lado, “é preciso que o doente esteja educado para a toxicidade ocular”, defendeu Rui Bergantim. As recomendações para o cuidado ocular em doentes sob belantamab mafodotina incluem administrar lágrimas artificiais sem conservantes mais de quatro vezes por dia, evitar lentes de contacto, ter precaução ao conduzir ou operar máquinas e contactar imediatamente o profissional de saúde ocular caso ocorram eventos oculares.

Seguidamente, o orador apresentou as recomendações para monitorização de doentes e ajustes de dose de belantamab mafodotina:

1. Antes do Ciclo 1 de tratamento, o doente deve ser avaliado em Oftalmologia, sem que tal atrase o início da terapêutica;

2. Nos Ciclos 2 a 4, antes de cada dose, o doente deve ser novamente avaliado em Oftalmologia e a posologia do fármaco deve ser ajustada pela Hematologia, de acordo com o grau de toxicidade ocular;

3. A partir do Ciclo 5, o doente pode ser seguido apenas pela Hematologia, implementando um questionário de queixas visuais e consultando a Oftalmologia em caso de necessidade.

Anticorpos biespecíficos e infeções

“Por sua vez, os anticorpos biespecíficos estão associados a infeções”, prosseguiu Rui Bergantim, salientando que “os fatores de risco para infeção em doentes com mieloma múltiplo a receber anticorpos biespecíficos podem estar relacionados com o doente, com a doença, com o tratamento ou com o historial infecioso”.

“Sabemos que cerca de 50% dos doentes com mieloma múltiplo tratados com anticorpos biespecíficos vão desenvolver infeções, cujo impacto é elevado, podendo atingir uma mortalidade de 5 a 10%”, revelou o médico. “Além disso, a hipogamaglobulinemia pode atingir 70% dos doentes a receber anticorpos biespecíficos anti-BCMA”, completou.

Rui Bergantim clarificou ainda que, nestes doentes, as infeções mais frequentes são virais e bacterianas, podendo também ocorrer infeções fúngicas e parasitárias. “Enquanto as infeções virais e fúngicas se desenvolvem geralmente no início do tratamento, as infeções bacterianas, principalmente respiratórias, podem ocorrer ao longo de todo o tratamento”, especificou.

As recomendações para a gestão de infeções em doentes com mieloma múltiplo tratados com anticorpos biespecíficos incluem:

1. Monitorizar mensalmente os níveis de imunoglobulina durante o tratamento;

2. Realizar mensalmente reposição de imunoglobulina enquanto persistir a imunoparesia e, na ausência de manifestações infeciosas com risco de vida, até que os níveis de IgG atinjam ≥400 mg/dL.

Rui Bergantim foi ainda mais longe, defendendo que “qualquer doente que esteja a receber um anticorpo biespecífico, deve fazer reposição de imunoglobulina, independentemente dos níveis de IgG”. Outra das estratégias para redução da toxicidade infeciosa associada aos anticorpos biespecíficos passa por “ajustar a posologia da terapêutica”.

Células CAR-T e neurotoxicidade tardia

Por fim, Rui Bergantim debruçou-se sobre a neurotoxicidade tardia associada ao tratamento com células CAR-T, nomeadamente, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), destacando “a paresia facial e o Parkinsonismo”.

“Os ensaios clínicos e os estudos de vida real mostram que, após cilta- -cel, a paresia facial é mais frequente do que o Parkinsonismo e também mais comum quando cilta- -cel é administrado em linhas terapêuticas mais precoces; por sua vez, o Parkinsonismo é mais comum quando cilta-cel é administrado em linhas terapêuticas mais tardias”, relatou o palestrante.

Embora a neurotoxicidade tardia associada a células CAR-T possa ser difícil de gerir, a administração precoce de ciclofosfamida tem sido apontada como uma potencial estratégia para mitigar este efeito adverso.

Saiba mais na edição 54 da revista Hematologia e Oncologia.

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Um dos principais compromissos da IACH passa por fomentar um ecossistema de colaboração e aprendizagem altamente interativo. Para isso, os congressistas são convidados a apresentar as suas próprias pesquisas originais, criando oportunidades inestimáveis de networking e impulsionando novas parcerias clínicas e científicas. A atividade é ainda reconhecida pelo EBAH, concedendo aos participantes créditos oficiais de Educação Médica Contínua (CME).

Além da vertente de inovação e vanguarda, o formato assegura uma plataforma global onde o acesso ao conhecimento não fica limitado por barreiras geográficas. A comunidade médica e científica interessada já pode garantir a sua presença.

Saiba mais sobre o evento aqui.

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Com o foco na doença falciforme e a talassemia, a iniciativa pretende reunir uma comunidade multidisciplinar composta por profissionais de saúde, investigadores, decisores políticos, representantes associativos, bem como doentes e as suas famílias. A colaboração entre estes diferentes atores procura impulsionar o debate e promover consensos quanto aos desafios atuais do diagnóstico, acompanhamento e tratamento destas patologias genéticas.

Durante os trabalhos, os participantes terão acesso a apresentações de evidência científica recente e a espaços de discussão estratégica orientados para a melhoria do ecossistema de cuidados e da qualidade de vida dos doentes em Portugal. A criação desta plataforma integrada visa estreitar ligações entre a comunidade médica, a investigação e a sociedade civil, sensibilizando também as instâncias políticas para as necessidades e prioridades no campo das hemoglobinopatias.

Saiba mais sobre o programa do evento aqui.

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“Nas últimas semanas tem-se verificado uma diminuição significativa da comparência dos dadores de sangue”, o “calor extremo e o período de férias de verão provocam, todos os anos, uma redução acentuada das dádivas” e “as elevadas temperaturas e a desidratação associada afastam muitos dadores habituais, dificultando a reposição das reservas de sangue”, refere a federação, no comunicado.

Portugal necessita, em média, de cerca de 1.100 unidades de sangue por dia para responder às necessidades dos hospitais e a Fepodabes recorda que é necessário combater a sazonalidade.

Contudo, sustenta a associação, “o verdadeiro problema reside na ausência de uma estratégia nacional consistente para a dádiva de sangue”, de que é exemplo a situação do Instituto Português do Sangue e da Transplantação (IPST), entidade responsável por garantir o abastecimento de sangue ao Serviço Nacional de Saúde e ao setor privado, que “enfrenta dificuldades estruturais que comprometem a sua capacidade de resposta”, refere a federação.

“A escassez de recursos humanos, as limitações financeiras e a reduzida capacidade de intervenção dificultam o planeamento e a gestão de um setor absolutamente essencial para o funcionamento do sistema de saúde”, acusam os doadores.

E recordam que, recentemente, o “Sindicato dos Médicos do Norte denunciou publicamente as condições de trabalho existentes no Centro de Sangue e da Transplantação do Porto, referindo semanas de trabalho entre 52 e 64 horas, sem remuneração das horas suplementares e sem o cumprimento dos períodos mínimos de descanso”.

“É inegável que o Instituto enfrenta sérias dificuldades no recrutamento e retenção de médicos especializados, realidade evidenciada também pelos concursos que ficaram desertos por falta de candidatos”, alerta a Fepodabes, que se mostra preocupada com a degradação da situação financeira do setor.

“Os hospitais acumulam dívidas de dezenas de milhões de euros ao IPST relativas ao fornecimento de sangue e componentes sanguíneos. Esta realidade limita significativamente a capacidade do Instituto para investir, contratar profissionais, renovar equipamentos e planear a médio e longo prazo”, salienta a federação que tem insistido no reforço das equipas de colheita, alargamento dos horários de recolha durante os meses de verão e um melhor aproveitamento da colaboração das associações de dadores, entre outras matérias.

“Infelizmente, muitas destas propostas continuam sem resposta ou não foram implementadas”, enquanto “continuam a verificar-se cancelamentos de sessões de colheita previamente planeadas, dificuldades em garantir equipas suficientes e uma redução da capacidade de recolha precisamente na época em que o país mais necessita de sangue”, acusam.

Para a federação, o “problema não é a falta de dadores”, mas “a falta de capacidade para recolher o sangue que os portugueses estão disponíveis para oferecer”.

Para resolver a situação crítica das reservas, a Fepodabes voltou a apelar aos cidadãos para se tornarem dadores de sangue. “Cada dador que comparece representa uma esperança para quem aguarda uma transfusão. Hoje, mais do que nunca, todos podemos fazer a diferença”, sublinhou Alberto Mota.

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News Farma (NF) | O estudo refere que a quimioterapia atual para a leucemia mieloide aguda,  embora eficaz a eliminar células cancerígenas, gera uma elevada toxicidade e  acumulação excessiva de ferro. De que forma é que esta sobrecarga de ferro  prejudica a recuperação do doente e o seu sistema imunitário? 

Marta Lopes (ML) | A leucemia mieloide aguda é uma doença agressiva que afeta as células da medula óssea. Apesar do aparecimento de novas terapias, a quimioterapia intensiva continua a ser o tratamento de eleição nos doentes fit. No entanto, este tratamento apresenta grande toxicidade e acumulação excessiva de ferro na medula óssea. A sobrecarga de ferro está associada ao aumento do stress oxidativo, da inflamação e do dano celular, o  que dificulta a regeneração da medula óssea após o tratamento. Como consequência, a recuperação do doente é mais lenta e o sistema imunitário fica mais comprometido e o doente mais suscetível a infeções. Além disso, o ferro em excesso pode criar um  ambiente favorável à sobrevivência e proliferação das células de leucemia e pode comprometer o sucesso de um transplante futuro. 

NF | De que forma é que esta proteína sem ferro (apotransferrina) atua no organismo  para captar o mineral em excesso e proteger a medula óssea saudável? 

ML | A transferrina é a proteína responsável pelo transporte de ferro no sangue. Quando não está ligada ao ferro, chama-se apotransferrina. A apotransferrina liga-se ao ferro em  circulação e transporta-o para as células que dele necessitam. Nós observamos no noss  modelo de ratinho de leucemia mieloide aguda que após a quimioterapia os níveis de transferrina estão diminuídos e que existe um aumento do ferro tóxico livre. Ao administrar apotransferrina conseguimos captar esse ferro em excesso e evitar que este cause danos excessivos nas células e tecidos e que seja reutilizado para a recuperação das células da medula óssea. 

NF | Sabendo que as complicações infeciosas são uma das principais causas de morte  nestes doentes com leucemia, considera que esta descoberta pode representar  uma mudança de paradigma na forma como é gerido o suporte aos doentes  durante a quimioterapia? 

ML | Nós observamos que a combinação de apotransferrina com a quimioterapia promove a recuperação da medula óssea e das células imunitárias, e aumenta a tolerância à infeção em modelos pré-clínicos de leucemia mieloide aguda e sépsis por E. coli. Acreditamos que esta abordagem poderá melhorar o tratamento de suporte durante a quimioterapia,  uma vez que atua numa das maiores suscetibilidades dos doentes: as infeções. No  entanto, ainda são necessários estudos clínicos para validar estas observações em doentes. 

NF | O próximo passo anunciado é o avanço para um ensaio clínico em parceria com  o IPO do Porto. Como primeira autora desta investigação em laboratório, quais  acredita serem os maiores desafios na transposição destes resultados  promissores dos modelos animais (ratinhos) para os doentes humanos? 

ML | A translação de resultados de laboratório para doentes é muitos vezes desafiante. Uma das vantagens da nossa abordagem é a apotransferrina, apesar de ser um hemoderivado, e não ser na verdade uma molécula nova. Ou seja, a apotransferrina não é um fármaco novo com perfil de segurança desconhecido, o que reduz algumas das potenciais preocupações com a sua aplicação clínica. Outra vantagem é o facto de a nossa abordagem funcionar como uma terapia combinada com a quimioterapia já aplicada na clínica, o que poderá facilitar a sua integração. No entanto, existem vários desafios e a sua eficácia, segurança e dose adequada terão de ser formalmente testadas num ensaio clínico.  

NF | Qual foi o momento mais desafiante ou surpreendente durante a condução deste  estudo no i3S? 

ML | O momento mais surpreendente para mim foi na avaliação da sobrevivência à infeção  em que observamos rapidamente uma grande divergência na resposta dos animais tratados com apotransferrina. Foi marcante, porque isto expandiu o potencial da nossa  abordagem terapêutica. Uma das fases mais desafiantes foi as revisões necessárias para  a sua publicação que nos obrigou num curto espaço de tempo validar os nossos  resultados num novo modelo animal. Acredito que a próxima fase em que tentaremos  fazer a translação dos nossos resultados para a clínica será muito desafiante.  

NF | De que necessidade surgiu a ideia para aprofundar a investigação que culminou  na publicação do estudo na conceituada publicação Science Translational Medicine? 

ML | Este trabalho foi conduzido no i3S no grupo de investigação “Hematopoiesis and  Microenvironments” liderado por Delfim Duarte. O grupo foca-se no estudo das  interações entre as células hematopoiéticas e o microambiente da medula óssea, com  especial interesse na leucemia mieloide aguda. A ideia surgiu no seguimento de  observações anteriores do grupo, onde observamos que a leucemia mieloide aguda ao diagnóstico apresenta um perfil de metabolismo do ferro desregulado (Lopes M. et al, Blood Advances, 2021). Nesta publicação foi também observado o aumento do ferro livre  após o tratamento com quimioterapia, o que nos levou à hipótese de tentar contrariar  esse efeito e assim reduzir a toxicidade do tratamento.

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Ao longo dos quatro dias de trabalhos, os participantes vão ter acesso a um programa científico abrangente, composto por simpósios orientados por especialistas de renome internacional, apresentações de trabalhos de investigação inéditos e sessões interativas sobre os temas mais urgentes da especialidade. Além da vertente científica, o EHA2027 proporciona um espaço privilegiado para a troca de experiências, o estabelecimento de parcerias estratégicas e o fortalecimento de redes de contacto profissionais.

Realizado no ambiente dinâmico e cosmopolita de Barcelona, o congresso alia a excelência da investigação a um ambiente propício à colaboração internacional. É a oportunidade ideal para se manter na vanguarda do conhecimento médico e contribuir ativamente para o futuro dos cuidados de saúde na área da Hematologia.

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Numa perspetiva histórica, Pratima Chowdary relembrou que, durante os seus sete anos de formação médica, apenas um fármaco foi licenciado para a patologia, o que contrasta fortemente com os últimos 20 anos, período no qual surgiram mais de 100 novos medicamentos. Contudo, a especialista alertou que “a escolha traz incerteza”, não apenas para o doente, mas também para os clínicos, que passam a carregar a responsabilidade de compreender os pontos fortes e as limitações de cada fármaco. reforçou.

“Temos a responsabilidade de educar os nossos doentes e de apoiar a tomada de decisão partilhada. Mas, em última análise, somos responsáveis por garantir que a inovação se traduz efetivamente num benefício significativo para os nossos doentes, e essa é a parte mais importante da inovação”, reforçou.

Recuando cerca de um século para ilustrar o impacto devastador da doença não tratada, Pratima Chowdary evocou um estudo de coorte de 1937 para lembrar que a esperança média de vida se fixava nuns escassos 11 anos, com hemorragias consideradas irrelevantes a culminarem frequentemente em morte. Atualmente, o cenário transformou-se radicalmente e aproxima-se da esperança de vida da população em geral, o que converteu a hemofilia numa doença crónica.

No entanto, esta jornada de cinco décadas trouxe lições de segurança. A palestrante fez questão de evocar a “tragédia do sangue contaminado” na década de 1980, que expôs “um grande número de doentes” à infeção por VIH e à hepatite C. “Penso que isto é apenas um lembrete para todos nós de que, embora os avanços possam resolver problemas, às vezes o inesperado pode acontecer, e isso faz parte dos ensaios clínicos e da investigação”, alertou, justificando a enorme sensibilidade que ainda hoje rodeia a introdução de novas tecnologias.

O combate ao dano articular e à carga do tratamento

Mais do que o risco de vida, a especialista insistiu que o grande combate diário na hemofilia se trava ao nível das articulações. “A hemofilia, além de ser uma doença potencialmente fatal, é também uma patologia de danos articulares e incapacidade, e por isso mesmo temos de abordar ambas as dimensões”, frisou. O grande marco histórico na prevenção destas lesões foi a implementação da profilaxia regular. Pratima Chowdary demonstrou que, à medida que a prevalência da profilaxia aumentou ao longo dos anos, registou-se uma redução drástica nas taxas de hemorragia e, consequentemente, “um aumento na proporção de doentes sem qualquer dano articular”.

Contudo, a especialista sublinhou que, por volta de meados dos anos 2000, embora a profilaxia funcionasse, ainda existiam importantes necessidades não atendidas que limitavam o sucesso do tratamento. Ao nível do controlo da doença, a maioria dos doentes mantidos nos regimes profiláticos clássicos (três infusões semanais para o fator VIII e duas para o fator IX) continuava a sofrer algumas hemorragias. Da perspetiva do doente, a falha de doses era um acontecimento muito comum, a carga diária do tratamento permanecia substancial e o acesso à profilaxia variava imenso. Adicionalmente, persistiam desafios clínicos críticos como o desenvolvimento de inibidores, problemas graves de adesão terapêutica, a progressão do dano articular apesar da profilaxia e uma necessidade contínua de otimização dos esquemas de tratamento.

Perante este cenário desafiante, como recordado por Pratima Chowdary, em 2005, quando assumiu funções como consultora hospitalar, questionou o seu então diretor de serviço se o seu destino profissional seria ajustar doses de fatores de coagulação pelas duas décadas seguintes. A garantia que recebeu de que a terapia génica estava prestes a chegar, juntamente com a sua nomeação para investigadora principal de ensaios clínicos, abriram as portas para uma viagem de 20 anos na vanguarda do desenvolvimento de novas moléculas destinadas a responder a estas falhas estruturais.

Os motores da inovação e as quatro classes terapêuticas

Foi neste ponto que Pratima Chowdary identificou os grandes impulsionadores da mudança. “Os dois motores da inovação foram o melhor controlo da doença e a redução da carga do tratamento”, explicou, apontando como objetivo fundamental “reduzir a pegada da hemofilia na vida dos doentes”. Esta evolução resultou no surgimento de quatro classes terapêuticas contemporâneas: fatores de coagulação de semivida prolongada (extended half-life factors, 2009-2014), terapia que mimetiza o fator VIII (um anticorpo biespecífico que estabeleceu profilaxia subcutânea para a hemofilia A, 2013-2017), as terapias de reequilíbrio da hemostasia ou reequilíbrio hemofílico (com o objetivo é direcionar os anticoagulantes endógenos para restaurar a geração de trombina e expandir as opções de administração subcutânea, 2010-2025) e a terapia génica (transferência génica por vírus adenoassociados dirigida ao fígado, que demonstrou uma expressão sustentada de fatores endógenos, 2009-2022). (1-5)

Ao analisar a primeira geração de fatores de coagulação de semivida prolongada, a palestrante recordou a desilusão inicial da comunidade médica com o aumento de apenas 1,5 vezes na semivida do fator VIII. Precisamente neste contexto, a palestrante partilhou uma lição pessoal marcante de quando tentou convencer um doente a passar de três para duas injeções semanais. Ao argumentar com dados farmacocinéticos, foi interrompida pelo doente, que lhe disse: “Isso são menos 52 injeções num ano”. Este episódio demonstrou que existe, por vezes, uma desconexão entre médicos e doentes sobre o que constitui uma carga pesada. “Não cabe a nós decidir o que é penoso para os doentes”, assumiu, completando: “A minha maior lição foi que preciso mesmo de ouvir os doentes quando dizem que algo simplesmente não é possível para eles”.

Redefinir a patologia e o papel da terapia génica

Posteriormente, a especialista detalhou a evolução para a segunda geração de fatores de coagulação de semivida prolongada e o surgimento das terapêuticas de “não-fator”, sugerindo que a comunidade médica deve começar a redefinir a própria patologia “como um distúrbio da geração alterada de trombina, que resulta numa tendência hemorrágica”. “O objetivo do tratamento passaria então a ser a restauração da geração de trombina e a garantia de uma proteção hemostática eficaz”, rematou.

Entre as grandes novidades, destacou o papel do emicizumab (anticorpo monoclonal biespecífico que mimetiza a função do fator VIII da coagulação) e dos novos fármacos de reequilíbrio hemostático (fitusiran, concizumab e marstacimab). Porém, Pratima Chowdary alertou que estas terapêuticas inovadoras introduziram também novas preocupações, como a trombose, devido a interações com outros tratamentos ou à revelação de risco trombótico basal do próprio doente.

Ao introduzir o bloco dedicado à terapia génica, a preletora explicou que esta representa uma aspiração de longa data e o potencial de cura para doenças monogénicas, sendo que os vetores de vírus adenoassociados (AAV) se tornaram os mais amplamente utilizados na hemofilia.

Historicamente, a especialista recordou o ensaio clínico pioneiro como o momento de viragem na área, já que “estabeleceu a tolerabilidade, eficácia e segurança da perfusão do vetor AAV por veia periférica”. (1,6) No entanto, esta evolução também trouxe aprendizagens clínicas essenciais sobre efeitos secundários: “Aprendemos que, em doses mais elevadas, podemos ter um aumento imunitário das enzimas hepáticas (hipertransaminasemia) que pode estar associado à perda de expressão do fator IX”. Esta complicação, como explicou, passou a ser gerida com sucesso através da introdução temporária de corticoides.

Segundo Pratima Chowdary, com a chegada destes tratamentos à prática clínica, os especialistas puderam analisar a durabilidade a longo prazo de fármacos como o etranacogene dezaparvovec (hemofilia B) e o valoctocogene roxaparvovec (hemofilia A). (7-11) Neste ponto, a preletora evidenciou que existem diferenças biológicas fundamentais entre o fator VIII e o fator IX que afetam diretamente a estabilidade do tratamento ao longo dos anos.

Já a perceção dos doentes em contexto real é reveladora, mostrando que o impacto vai muito além dos dados laboratoriais: “É difícil colocar em palavras, mas foi a melhor decisão de sempre porque foi transformador”; “não ter de injetar é o principal. Faz uma diferença enorme”.

Com base nesta experiência acumulada, Pratima Chowdary sistematizou as grandes conclusões deste percurso, clarificando que a terapia génica, devido às suas propriedades intrínsecas, exige uma abordagem de decisão clínica totalmente distinta das restantes opções:
• Intervenção irreversível: Ao contrário de outras profilaxias, uma vez administrada, trata-se de uma decisão permanente e sem retorno;
• Alteradora da vida, não salvadora: No contexto da hemofilia atual, o seu propósito não é a sobrevivência imediata, mas sim uma mudança profunda e de longo prazo no quotidiano do doente;
• O perfil de risco-benefício deve ser ponderado face às outras terapêuticas: A avaliação desta opção não pode ser feita de forma isolada, mas sim em constante comparação com as alternativas de última geração disponíveis;
• Redução transformadora da carga do tratamento: Oferece uma liberdade sem precedentes face às rotinas rígidas de autoinfusão e monitorização diária;
• Incertezas sobre a segurança a longo prazo: Sendo um tratamento de dose única com expressão prolongada, a monitorização contínua e a recolha de dados de segurança continuam a ser um pilar indispensável.

Por estes motivos, a preletora alertou que a implementação da terapia génica exige o desenho de novos caminhos de seguimento clínico, não se limitando à mera disponibilização de um produto farmacêutico.

Um novo paradigma assente na Medicina personalizada

Ao traçar o caminho para o futuro, Pratima Chowdary defendeu que a abordagem clínica deve romper definitivamente com o pressuposto de que as estratégias tradicionais servem para todos. “Acho que todos concordariam comigo que já podemos dizer que one size doesn’t fit all. Este é o lema, não apenas na hemofilia, mas em toda a Hematologia”, sustentou.

Neste novo paradigma, a especialista lembrou que a Medicina personalizada clássica é descrita como “a abordagem certa, para o doente certo, no momento certo”. No entanto, a palestrante argumentou que existe uma outra dimensão igualmente crítica que não pode ser descurada: “Precisamos de pensar na prestação da Medicina personalizada. E isso exige a equipa certa, os processos certos e os resultados certos”.

Para estruturar esta prestação de cuidados, recorreu ao modelo de Donald M. Donabedian (1966), no qual a qualidade nos cuidados de saúde resulta da interação contínua entre “Estrutura, Processo e Resultados”. “Na prática, os resultados dependem não apenas do tratamento, mas também dos processos que permitem cuidados coordenados. E não podemos fugir disso”, alertou, reforçando que os processos clínicos bem desenhados evitam o bloqueio do sistema e são essenciais para monitorizar ativamente o dano articular precoce, que é irreversível.

Adicionalmente, enfatizou que as necessidades terapêuticas são dinâmicas e “mudam ao longo da vida do doente”. “A estratégia terapêutica ideal irá mudar à medida que as prioridades e as circunstâncias dos doentes evoluem, e nós precisamos de estar lá para ajudar o doente a fazer essa escolha”, frisou, exemplificando com as diferentes necessidades de acessos venosos na infância e na terceira idade, ou a exigência de maior proteção na juventude para a prática de desportos de contacto.

A fechar a sua intervenção, Pratima Chowdary assegurou que a taxa anual de hemorragias zero se está a desenhar de forma inequívoca como o padrão mínimo de cuidados aceitável. “O nosso desafio agora é garantir o acesso equitativo à inovação para cada pessoa com hemofilia”, concluiu.

Referências
1 – Nathwani AC et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med. 2011 Dec 22;365(25):2357-65;
2 – Mahlangu J et al.; A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014 Jan 16;123(3):317-25;
3 – Shima M et al. Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2044-53;
4 – Chowdary P et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: a randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 2015 May;13(5):743-54;
5 – Pasi KJ et al. Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):819-828;
6 – Nathwani AC et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1994-2004;
7 – Miesbach W et al. Gene therapy with adeno-associated virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood. 2018 Mar 1;131(9):1022-1031;
8 – Pipe SW et al.; HOPE-B Study Group Investigators. Final Analysis of a Study of Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med. 2026 Jan 29;394(5):463-474;
9 – Pasi KJ et al. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):29-40;
10 – Ozelo MC et al.; GENEr8-1 Trial Group. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1013-1025;
11 – Leavitt AD et al. Durability of efficacy, safety, and quality of life 5 years after valoctocogene roxaparvovec gene transfer for severe hemophilia A: final phase 3 GENEr8-1 trial results. Res Pract Thromb Haemost. 2026 Mar 27;10(3):103416.

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News Farma (NF) | O que significa para si que este poster tenha sido selecionado para o EHA 2026?

Delfim Duarte (DD) | É um reconhecimento da qualidade e impacto do trabalho que temos vindo a desenvolver nesta área. É de realçar que a Carolina Pereira (primeira autora do trabalho e aluna de doutoramento) foi também reconhecida com uma Travel Grant pela EHA.

NF | De que necessidade surgiu este “Characterization Of The Bone Marrow Niche Interactome Of Chemoresistant Acute Myeloid Leukemia”?

DD | Sabemos que, infelizmente, um número elevado de doentes com leucemia mielóide aguda (LMA) recidiva ou é refractário ao tratamento de quimioterapia. Isto deve-se à persistência de células malignas quimioresistentes. Numa percentagem elevada de casos, o mecanismo de resistência da LMA emerge da interação das células malignas com o seu microambiente envolvente da medula óssea. Neste trabalho pretendemos identificar os elementos específicos desse nicho protetor e usá-los como alvos terapêuticos. Para isso, usamos modelos pré-clinicos de ratinho de LMA que mimetizam alguns subtipos de LMA.

NF | Para mapear as interações celulares no microambiente da medula óssea, a vossa equipa desenvolveu e aplicou a técnica genética “Cherry-niche system”. Quais foram os principais desafios técnicos no desenvolvimento deste sistema de marcação e de que forma é que supera as limitações das abordagens tradicionais de cocultura ou de imagem estática na identificação de parceiros celulares específicos in vivo?

DD | O “Cherry-niche system” consiste na modificação genética de células de leucemia que passam a libertar proteínas fluorescentes, que por sua vez se ligam às células não malignas que as rodeiam. Este sistema permite-nos rastrear e identificar as células não malignas do tal nicho que são “pintadas” pelas células de leucemia. Este mapeamento é feito in vivo, ou seja, em animais vivos que desenvolvem a doença, usando técnicas como microscopia intravital, citometria de fluxo espectral, imunofluorescência e single-cell RNA sequencing.

NF | Os vossos resultados demonstram que, durante a progressão da doença, as interações com o compartimento imune são específicas do subtipo de LMA (dependendo se o modelo é MLL-AF9 ou Npm1/Flt3-ITD). Contudo, após a quimioterapia, ambos os modelos convergem na preferência de interação com as células estaminais mesenquimais LepR+ (MSCs). O que sugere esta transição de um perfil de interação “específico da mutação” (durante a progressão) para um perfil “comum e focado nas LepR+ MSCs” (após a quimioterapia)? Estaremos perante um mecanismo universal de sobrevivência da LMA quimiorresistente, independentemente do seu condutor genético?

DD | De facto, observamos interações que são especificas para subtipos de LMA com diferentes alterações genéticas. Como refere, isso é notório no caso do compartimento imune durante a progressão da LMA. Observamos por exemplo que as células com rearranjo do KMT2A interagem de forma enviesada com monócitos e macrófagos, enquanto as células com mutação do NPM1 e FLT3-ITD interagem preferenciamente com progenitores de megacariócitos e eritróides. Conceptualmente, é interessante verificar que a heterogeneidade genética da doença é de certa forma associada a heterogeneidade das suas interações com o microambiente.

De forma contrastante, verificamos que as células mesenquimatosas estaminais (MSCs) são parceiros de interação na quimioresistência em diferentes subtipos de LMA, o que as torna alvos potencialmente apetecíveis para combater a doença residual. Teremos obviamente de confirmar que esta subpopulação de MSCs é relevante noutros subtipos genéticos de LMA mas os nossos dados sugerem o seu papel quasi universal na quimioresistência.

NF | Através de sequenciação de RNA unicelular (scRNA-seq) baseada em placas, a vossa equipa identificou perfis diferenciais de expressão génica nas MSCs que interagem com as células leucémicas. Que tipo de “ajuda” molecular é que estas células estaminais mesenquimais parecem estar a fornecer à LMA sobrevivente?

DD | Esta experiência de scRNA-seq foi tecnicamente muito desafiante porque pretendeu estudar um número muito pequeno de células, de forma muito aprofundada. Neste trabalho hercúleo, a Carolina conseguiu identificar um potencial mecanismo pelo qual as células MSCs modificam a matriz extracelular da medula óssea para permitir a persistência das células de LMA quimioresistentes. Estamos atualmente a validar funcionalmente este potencial mecanismo.

NF | Sendo o Dr. Delfim também médico no IPO Porto, o objetivo final deste trabalho passa por manipular fatores dependentes do nicho para evitar a expansão e a recaída da LMA. Considerando que a persistência da doença residual mínima (MRD) é um dos maiores obstáculos no tratamento da LMA, quão próximos estamos de conseguir “desancorar” ou sensibilizar estas células quimiorresistentes ao perturbar a sua interação com o nicho LepR+? Consegue antever que tipo de abordagens terapêuticas poderão emergir destes alvos?

DD | O nosso grande desafio clínico é sem dúvida eliminar a doença residual mensurável (DRM) e prevenir a recidiva da doença. Isto é possível nalguns casos com tratamentos de consolidação ou alguns tratamentos dirigidos a alterações genéticas da LMA. No entanto, como referi previamente, uma percentagem elevada de casos consegue escapar a estes tratamentos em nichos protetores, que estamos agora a caracterizar. Noutras doenças, como na leucemia linfoblástica, foi possível utilizar tratamentos de imunoterapia como anticorpos biespecÍficos ou CAR-T para eliminar essas células persistentes. No caso da LMA, a imunoterapia (com exceção da transplantação) é ineficaz. Em parte, isto deve-se à existência de um microambiente estromal protetor. O nosso objetivo último é interferir com esta interação entre o estroma e as células de LMA para as eliminar de forma eficaz. Antevejo que isto possa ser feito com estratégias semelhantes às da imunoterapia, mas com alvos distintos.

NF | Que impacto espera que os resultados obtidos no ensaio tenham na prática clínica e nos cuidados prestados aos doentes?

DD | Pretendemos descobrir novos mecanismos de resistência da LMA. Sabemos que existe um “fosso” na translação destas descobertas para a clínica. Uma das nossas principais tarefas futuras será atravessar esse fosso. Como referi, o objetivo final é alterar esses mecanismos na clínica para tornar a LMA suscetível a tratamentos que sabemos serem eficazes, com a quimioterapia, de forma a melhorar as taxas de resposta e diminuir a recidiva, melhorando a sobrevivência dos nossos doentes.

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News Farma (NF) | O que significa para si, como uma das autoras destes pósteres, que tenham sido selecionados para o EHA 2026?

Rebeca Rodríguez-Veiga (RRV) | Trabalhar com a Fundação PETHEMA significa estar ao serviço da investigação, e esta investigação centra-se fundamentalmente nos pacientes. Temos o propósito de ir melhorando continuamente, oferecendo as melhores oportunidades para os nossos doentes. Realizar comunicações na EHA ou noutros congressos de grande impacto permite partilhar os resultados obtidos com muitos outros investigadores.

NF | A propósito do póster “Epidemiology, Clinical And Biological Characteristics Of Unfit Patients With Cbf-Aml: Results From The Multinational Pethema Registry”, o que levou o grupo PETHEMA a estudar especificamente os pacientes mais frágeis (“unfit”)?

RRV | A Fundação PETHEMA inclui nos seus registos, desde o início, informação sobre a evolução dos pacientes unfit. Estes pacientes, pelas suas características, apresentam um prognóstico comprometido e as opções de tratamento são mais limitadas; é precisamente por isso que constituem uma população que beneficia bastante da investigação, uma vez que, através dos estudos e dos ensaios, tem sido possível melhorar o prognóstico e, de facto, foram aprovados recentemente novos tratamentos direcionados a estes pacientes.

A propósito do póster “Real World Characteristics And Outcomes In A Large Cohort Of Fit Patients With Cbf-Aml: A Multinational Pethema-Gpla-Acho-Grelam Study”:

NF | Sendo esta uma leucemia considerada de “risco favorável” e com excelentes taxas de resposta à quimioterapia intensiva, por que razão continua a haver cerca de 40% de pacientes que sofrem recaídas no mundo real?

RRV | Na LMA (Leucemia Mieloide Aguda), mesmo na de risco favorável, continua a existir uma ampla margem para melhoria; estamos longe de poder dizer que os resultados são excelentes. Por isso, a Fundação PETHEMA continua a estudar estes pacientes para tentar tornar esse prognóstico cada vez mais favorável.

NF | O seu trabalho destaca o excelente papel do autotransplante na consolidação do tratamento. Por que razão esta opção funcionou melhor do que o alotransplante ou do que simplesmente administrar mais quimioterapia?

RRV | O alotransplante é um tratamento agressivo com elevado risco de complicações — muitas delas a longo prazo — que podem comprometer a qualidade de vida dos pacientes. Por isso, o seu uso limita-se a pacientes com LMA de alto risco ou pacientes com má evolução, especialmente com persistência da doença mínima mensurável ou ausência de resposta.

Por outro lado, em Espanha tem havido uma tradição de completar o tratamento com transplante autólogo, ao contrário das consolidações apenas com quimioterapia realizadas noutros países. A Fundação PETHEMA analisou estas duas opções em várias ocasiões e o autotransplante obteve sempre melhores resultados do que a quimioterapia isolada. Ainda assim, cabe ter em conta que o autotransplante representa um desafio logístico para os sistemas de saúde e nem sempre é viável oferecê-lo aos pacientes.

NF | Que outros resultados gostaria de destacar destes estudos e qual gostaria que fosse o seu impacto no tratamento destes pacientes a longo prazo?

RRV | Gostaria de destacar que o registo PETHEMA inclui um número elevadíssimo de pacientes registados, graças à colaboração dos próprios pacientes e ao grande esforço de muitos investigadores que colaboram a partir de diferentes países. A investigação em LMA, especialmente quando nos focamos em diferentes subtipos, como neste caso a LMA CBF, requer um registo assim tão amplo; de outro modo, seria impossível extrair conclusões válidas, conhecer o estado dos nossos pacientes, melhorar os protocolos de tratamento e contribuir com novo conhecimento para toda a comunidade científica.

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News Farma (NF) | Até agora, o prognóstico para doentes com linfoma de células do manto (LCM) que progrediam após inibidores covalentes da BTK era muito reservado. Tendo em conta as novas guidelines e o algoritmo de tratamento, de que forma o pirtobrutinib altera o paradigma de tratamento para este grupo específico de doentes?

Filipa Moita (FM) | Os dados do SCHOLAR-5 (pré-disponibilidade de terapia com células CAR-T e pirtobrutinib) mostraram que os doentes com LCM que progridem após terapêutica com iBTK covalentes, têm uma sobrevida global mediana inferior a 1 ano.
O pirtobrutinib mostrou ser uma terapêutica eficaz nesta população de alto risco, com taxas de resposta global de 49%, duração mediana de resposta de 21.6 meses e sobrevida global mediana de 23.9 meses.

NF | Sendo um inibidor não-covalente e reversível, e no que concerne aos dados de eficácia e segurança quais são as principais vantagens biológicas que pirtobrutinib oferece?

FM | Pirtobrutinib representa uma nova geração de inibidores da BTK, distinguindo-se dos BTKi covalentes de primeira e segunda geração (ibrutinib, acalabrutinib e zanubrutinib) por inibir de forma não covalente, reversível, com elevada afinidade e seletividade a BTK.

Ao contrário dos iBTK covalentes, que se ligam de forma irreversível ao resíduo C481 da BTK, pirtobrutinib liga-se à BTK de forma independente deste resíduo, mantendo atividade mesmo na presença de mutações de resistência.

Adicionalmente a elevada seletividade para a BTK (pirtobrutinib inibe apenas 2 cinases off-target), explica também o seu perfil de segurança favorável, com baixa incidência dos efeitos adversos que classicamente caracterizam os iBTK covalentes, nomeadamente os efeitos cardiovasculares como fibrilhação auricular e hipertensão arterial e as complicações hemorrágicas. Este perfil de segurança reflete-se numa baixa percentagem de descontinuação de terapêutica por efeitos adversos (< 4%).

NF | No contexto da farmácia hospitalar e da prática clínica em Portugal, como é que esta “nova abordagem” pode otimizar o algoritmo terapêutico e melhorar a qualidade de vida dos doentes com LCM recidivante ou refratário?

FM | A introdução do pirtobrutinib mudou o paradigma do tratamento do LCM R/R, surgindo como uma opção terapêutica eficaz após descontinuação de iBTK covalentes, quer como terapêutica antecessora a células CAR-T, quer em doentes não candidatos a esta ou com progressão após esta estratégia.

O facto de ser uma terapêutica oral, administrada uma vez por dia e com baixa toxicidade, é também uma mais-valia nesta população tendencialmente mais idosa, com comorbilidades frequentes, assegurando a manutenção da qualidade de vida destes doentes.

▼▼Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação se segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Pirtobrutinib recebeu autorização de introdução no mercado pela Agência Europeia do Medicamento (EMA). Medicamento autorizado para efeitos de aquisição hospitalar para o tratamento de doentes adultos com Linfoma de Células do Manto (LCM) em recaída ou refratário, previamente tratados com um inibidor da tirosina cinase de Bruton (BTK). Medicamento sujeito a receita médica restrita. Para mais informações contactar o representante do titular de AIM.

Lilly Portugal – Produtos Farmacêuticos, Lda., Torre Ocidente; Rua Galileu Galilei, nº2, Piso 7, fração A/D, 1500-392 Lisboa, Portugal. Matriculada na Conservatória do registo Comercial de Cascais sob o número único de matrícula e de pessoa coletiva 500165602, com o capital social de €1.650.000,00.

Consulte aqui o IECRCM
PP-PT-PT-0174/JUN2026

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